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Jul 29, 2023

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Scientific Reports volumen 13, Número de artículo: 13173 (2023) Citar este artículo 487 Accesos 1 Detalles de Altmetric Metrics Las pautas actuales recomiendan que la quimioterapia citotóxica se considere primero en

Scientific Reports volumen 13, número de artículo: 13173 (2023) Citar este artículo

487 Accesos

1 altmétrica

Detalles de métricas

Las directrices actuales recomiendan que la quimioterapia citotóxica se considere primero en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) con múltiples metástasis, y la radioterapia de todo el cerebro (WBRT) no se recomienda inicialmente incluso si hay metástasis cerebrales presentes. Sin embargo, los agentes quimioterapéuticos citotóxicos son menos eficaces en las metástasis cerebrales debido a la mala permeabilidad de la barrera hematoencefálica. Investigamos el efecto de la WBRT en combinación con quimioterapia citotóxica sobre la supervivencia en pacientes con NSCLC que eran negativos para EGFR, ALK y PD-L1, tenían un ECOG PS de 2 y tenían múltiples metástasis, incluidas metástasis cerebrales. Desde enero de 2005 hasta diciembre de 2018, se incluyeron en este estudio pacientes con NSCLC confirmado histológicamente que eran negativos para EGFR, ALK y PD-L1, tenían un ECOG PS de 2 y tenían metástasis múltiples, incluidas metástasis cerebrales. Los pacientes se clasificaron en dos grupos según recibieron WBRT antes o simultáneamente con la administración de agentes quimioterapéuticos de primera línea o recibieron quimioterapia únicamente. Comparamos la supervivencia libre de progresión intracraneal (iPFS) y la supervivencia general (SG). De los 240 pacientes con NSCLC con metástasis cerebrales en el momento del diagnóstico y un ECOG PS de 2, 67 pacientes tenían EGFR, ALK y PD-L1 negativos con metástasis múltiples, incluidas metástasis cerebrales. Entre esos pacientes, 43 (64,2%) recibieron WBRT antes o al mismo tiempo que la quimioterapia basada en platino. Los pacientes que recibieron WBRT antes o al mismo tiempo que la quimioterapia tuvieron mejores SPFi (7,7 meses [4,8–10,6] vs. 3,5 meses [2,1–4,9], p = 0,009) y SG (10,8 meses [5,9–15,7] vs. 6,1 meses [ 1,9–10,3], p = 0,038) que aquellos que no recibieron WBRT. En los análisis multivariados, la WBRT se asoció significativamente con la iPFS (HR: 1,94 y IC del 95 %: 1,11–3,40, p = 0,020) y la SG (HR: 1,92 y IC del 95 %: 1,08–3,42, p = 0,027). En pacientes con NSCLC que son negativos para EGFR, ALK y PD-L1, tienen un ECOG PS de 2 y tienen múltiples metástasis, incluidas metástasis cerebrales, la WBRT antes o al mismo tiempo que la quimioterapia podría mejorar la iPFS y la OS. Por lo tanto, se debe considerar la combinación de WBRT con quimioterapia citotóxica en estos pacientes.

El cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) con metástasis cerebrales es la neoplasia maligna más común del sistema nervioso central y representa hasta el 20% de cada caso de metástasis cerebral1. Los pacientes con NSCLC con metástasis cerebrales suelen tener un mal pronóstico, con una mediana de supervivencia que oscila entre 4 y 6 meses2. La radioterapia de todo el cerebro (WBRT) a menudo se considera para pacientes en quienes no se recomienda la cirugía o la radiocirugía estereotáxica. Sin embargo, no está claro si la WBRT proporciona beneficios clínicamente significativos para los pacientes con NSCLC con metástasis cerebrales3. Por lo tanto, las directrices actuales recomiendan considerar primero la quimioterapia sistémica en pacientes con NSCLC con metástasis múltiples, y no se recomienda inicialmente la WBRT, incluso si hay metástasis cerebrales presentes4.

Si los tumores son negativos para marcadores moleculares farmacológicos y tienen niveles bajos de PD-L1 (<1%), se consideran agentes quimioterapéuticos sistémicos, incluidos agentes citotóxicos e inhibidores de puntos de control inmunológico (ICI), en lugar de agentes dirigidos. Específicamente, solo se recomiendan agentes quimioterapéuticos citotóxicos en pacientes con un estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) de 2. Sin embargo, a diferencia del ICI, los agentes quimioterapéuticos citotóxicos son menos efectivos en las metástasis cerebrales debido a la mala permeabilidad de la barrera hematoencefálica (BHE)5 . Aproximadamente entre el 30% y el 50% de los pacientes con NSCLC tienen niveles bajos de PD-L1, y la mitad de esos pacientes tienen receptores del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) y linfoma quinasa anaplásico (ALK) negativos6,7. Por lo tanto, dada la considerable proporción de pacientes a los que se recomienda tratar solo con agentes quimioterapéuticos citotóxicos según las directrices actuales, es necesario evaluar si la WBRT puede proporcionar un beneficio clínicamente significativo para los pacientes con metástasis cerebrales.

En este estudio, investigamos el efecto de la WBRT en combinación con quimioterapia citotóxica sobre la supervivencia en pacientes con NSCLC que eran negativos para EGFR, ALK y PD-L1, tenían un ECOG PS de 2 y tenían múltiples metástasis, incluidas metástasis cerebrales.

Inicialmente se consideraron para este estudio un total de 240 pacientes con NSCLC confirmado histológicamente que fueron diagnosticados entre enero de 2005 y diciembre de 2018 en el Hospital Universitario de Inha (Incheon, República de Corea) (Fig. 1). Todos los pacientes tenían un ECOG PS de 2 y metástasis cerebrales en el momento del diagnóstico. Se excluyeron los pacientes con lesiones metastásicas confinadas al cerebro y un número limitado de lesiones metastásicas cerebrales (n = 59). El número límite de lesiones metastásicas se definió como cinco o menos según las directrices de la NCCN4. Se excluyeron los pacientes que no recibieron quimioterapia citotóxica (n = 65). Entre los pacientes restantes, se excluyeron aquellos que dieron positivo para EGFR, ALK o PD-L1 (≥ 1%) (n = 49). En total, en este estudio se incluyeron 67 pacientes con NSCLC que eran negativos para EGFR, ALK y PD-L1, tenían un ECOG PS de 2 y tenían metástasis múltiples, incluidas metástasis cerebrales.

Diagrama de flujo de selección de pacientes.

Se analizó información como edad, sexo, historial de tabaquismo, histología, órganos de metástasis y agentes quimioterapéuticos. El estadio de todos los pacientes se estimó según la octava edición del sistema de clasificación TNM8. Los volúmenes de todas las lesiones se calcularon utilizando las dimensiones lineales de los tumores (CC, LR, AP) obtenidas de las pruebas de imagen previas al tratamiento. Teniendo en cuenta que las metástasis cerebrales suelen tener forma esférica, se utilizó la fórmula para el volumen de un esferoide: 4/3 × π × (CC/2) × (LR/2) × (AP/2) para simplificar evaluación del volumen9,10. Todos los pacientes recibieron quimioterapia basada en platino como agente quimioterapéutico de primera línea hasta seis ciclos, a menos que los pacientes sufrieran progresión de la enfermedad o muerte. Toda la información se recopiló prospectivamente de los registros médicos electrónicos de la Cohorte de Cáncer de Pulmón del Hospital Universitario de Inha11. Este estudio fue aprobado por la Junta de Revisión Institucional del Hospital Universitario de Inha. La Junta de Revisión Institucional del Hospital Universitario de Inha renunció a la necesidad de consentimiento informado (número IRB: 2021-07-032).

Los pacientes se clasificaron en dos grupos según si recibieron WBRT. La WBRT se administró antes o simultáneamente con la administración de agentes quimioterapéuticos de primera línea. Para la WBRT, la radioterapia convencional tridimensional se realizó mediante un acelerador lineal (RapidArc, Varian/Mevatron, Siemens). Los pacientes recibieron una dosis de WBRT de 30 Gy en 10 fracciones utilizando rayos X de 4 a 6 MV. Cada paciente fue tratado en posición supina mientras usaba una máscara de inmovilización de la cabeza para garantizar que el posicionamiento diario fuera reproducible. La lente ocular estuvo protegida del haz directo en todo momento mediante colimadores. No se aplicó preservación del hipocampo. El volumen objetivo de planificación de WBRT se definió como el parénquima de todo el cerebro más márgenes de 5 mm como se visualiza en el simulador o en las películas del portal para tener en cuenta la penumbra del haz y la variación de configuración diaria. Un dosimetrista optimizó la forma del colimador de hojas múltiples utilizada en el tratamiento basándose en la imagen de TC en el sistema de planificación del tratamiento de Eclipse.

La tomografía computarizada (TC) de tórax y abdomen, la tomografía por emisión de positrones con 18F-fluorodesoxiglucosa/tomografía computarizada (FDG-PET/CT) o gammagrafía ósea y la resonancia magnética cerebral (IRM) se realizaron utilizando protocolos estándar en el momento del diagnóstico y aproximadamente cada 12 semanas después. La respuesta de las lesiones intracraneales a la quimioterapia con o sin WBRT se evaluó mediante resonancia magnética cerebral que se incluyó en las pruebas para la reevaluación. En los pacientes que recibieron WBRT, se realizó una resonancia magnética cerebral para la primera reevaluación de la lesión intracraneal aproximadamente 1 a 2 meses después de completar la WBRT. Las respuestas se evaluaron utilizando los criterios RECIST (Criterios de evaluación de respuestas en tumores sólidos) 1.112. La tasa de respuesta objetiva (TRO) de las lesiones intracraneales incluyó la combinación de respuesta completa (CR) y respuesta parcial (PR), y la tasa de control de la enfermedad (DCR) de las lesiones intracraneales incluyó CR, PR y enfermedad estable (SD).

Para evaluar la asociación entre WBRT y variables clínicas se realizaron las pruebas de chi-cuadrado de Pearson. Se utilizó la prueba U de Mann Whitney para comparar el número y el volumen de metástasis cerebrales entre el grupo WBRT y el grupo sin WBRT. La supervivencia global (SG) se definió como el tiempo desde el inicio de la quimioterapia hasta la muerte. La supervivencia libre de progresión intracraneal (iPFS) se definió como el tiempo desde el inicio de la quimioterapia hasta la progresión intracraneal o la muerte confirmada radiológicamente. Se adoptó el método de Kaplan-Meier para estimar la SG y la SPFi, y las curvas de supervivencia se compararon mediante pruebas de rango logarítmico. Para evaluar el efecto de la WBRT, realizamos análisis univariados y multivariados utilizando el modelo de riesgos proporcionales de Cox. Las variables que tuvieron un valor de p ≤ 0,1 en los análisis univariados se incluyeron en un modelo multivariado de riesgos proporcionales de Cox. Se consideró significación estadística un valor de p bilateral ≤ 0,05. Todos los análisis estadísticos se realizaron utilizando un paquete de software estadístico (SPSS, versión 19.0).

Este estudio fue aprobado por la Junta de Revisión Institucional del Hospital Universitario de Inha. La Junta de Revisión Institucional del Hospital Universitario de Inha renunció a la necesidad de consentimiento informado (número IRB: 2021-07-032). Todos los métodos se realizaron de acuerdo con las directrices y regulaciones pertinentes.

En total, 67 pacientes con NSCLC que eran negativos para EGFR, ALK y PD-L1, tenían un ECOG PS de 2 y tenían metástasis múltiples, incluidas metástasis cerebrales, recibieron una combinación de quimioterapia basada en platino como tratamiento de primera línea. Entre estos pacientes, 43 recibieron WBRT antes o simultáneamente con la administración de agentes quimioterapéuticos de primera línea. De los 43 pacientes que se sometieron a WBRT, 7 pacientes (16,3%) recibieron WBRT al mismo tiempo que la quimioterapia y 36 pacientes (83,7%) antes de la quimioterapia. La Tabla 1 resume las características iniciales de la población de estudio. La mediana del tiempo de seguimiento fue de 7,4 meses (rango 0,7-69,6 meses). La mediana de edad de los pacientes fue de 65 años (rango 34-81 años). Los pacientes en el grupo WBRT tuvieron un número mayor estadísticamente significativo (valor mediano y rango intercuartil [IQR], 4 y 1–10 en el grupo WBRT versus 1 y 1–4 en el grupo sin WBRT, p = 0,014) y un mayor volumen ( valor mediano y IQR, 2,3 y 0,3–8,4 en el grupo WBRT frente a 0,2 y 0,1–0,7 en el grupo sin WBRT, p <0,001) de metástasis cerebrales que aquellos en el grupo sin WBRT. Mientras tanto, no hubo diferencias significativas en la proporción de pacientes con síntomas neurológicos13 entre los dos grupos (25,6% en el grupo WBRT versus 12,5% en el grupo sin WBRT, p = 0,207). Excepto por el número y volumen de metástasis cerebrales, no se encontraron diferencias estadísticamente significativas en las características iniciales entre los dos grupos.

Las respuestas intracraneales pudieron evaluarse mediante resonancia magnética cerebral en 55 pacientes (82,1%). En los otros pacientes (n = 12), no se realizó el seguimiento de las lesiones intracraneales mediante resonancia magnética cerebral debido a su corta SG. Entre los 37 pacientes del grupo WBRT, la evaluación de las lesiones intracraneales indicó que 1 paciente (2,7%) tenía RC, 22 pacientes (59,5%) tenían PR, 11 pacientes (29,7%) tenían SD y 3 pacientes (8,1%) tenían enfermedad progresiva (EP). Mientras que 1 paciente (5,6%) tenía PR, 10 pacientes (55,6%) tenían SD y 7 pacientes (38,9%) tenían EP entre los 18 pacientes del grupo sin WBRT. En el grupo sin WBRT, 6 de 7 pacientes con EP intracraneal recibieron WBRT después de la confirmación de la EP intracraneal. La ORR intracraneal fue del 62,2% para el grupo WBRT y sólo del 5,6% para el grupo sin WBRT (p <0,001). La DCR intracraneal fue del 91,9% para el grupo WBRT y del 61,1% para el grupo sin WBRT (p = 0,005).

La mediana de los tiempos de iPFS y OS fue de 6,8 meses (IC del 95 %: 5,1 a 8,5 meses) y 8,2 meses (IC del 95 %: 6,0 a 10,4 meses). Los pacientes que recibieron WBRT antes o al mismo tiempo que la quimioterapia tuvieron mejores SPFi (7,7 meses [4,8–10,6] vs. 3,5 meses [2,1–4,9], p = 0,009) y SG (10,8 meses [5,9–15,7] vs. 6,1 meses [ 1,9–10,3], p = 0,038) que aquellos que no recibieron WBRT (Fig. 2). En los análisis multivariados, la WBRT se asoció significativamente con la iPFS (HR: 1,94 y IC del 95 %: 1,11–3,40, p = 0,020) y la SG (HR: 1,92 y IC del 95 %: 1,08–3,42, p = 0,027) (Tabla 2).

Supervivencia mediante radioterapia de todo el cerebro antes o simultáneamente con la quimioterapia en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas que eran negativos para EGFR, ALK y PD-L1, tenían un ECOG PS de 2 y tenían metástasis múltiples, incluidas metástasis cerebrales. (A) Supervivencia libre de progresión intracraneal. (B) Supervivencia global.

En la figura 3 se destaca un caso representativo con metástasis cerebrales que mostró progresión de la enfermedad después de recibir solo quimioterapia sin WBRT. A un hombre de 75 años se le diagnosticó adenocarcinoma de pulmón en estadio IV con metástasis en el hueso ilíaco derecho y múltiples metástasis en el cerebro. . El paciente se quejó de hemiplejía derecha después de 2 ciclos de quimioterapia basada en platino. Según lo indicado por el examen de imágenes, el tumor primario disminuyó de tamaño y la lesión metastásica en el hueso ilíaco derecho no cambió; sin embargo, las lesiones metastásicas en el cerebro aumentaron de tamaño y se desarrollaron nuevas lesiones metastásicas. El paciente murió 4 meses después del diagnóstico de cáncer de pulmón debido al rápido deterioro de las condiciones de salud generales asociado con síntomas neurológicos agravados.

Un caso típico con metástasis cerebrales que mostró progresión de la enfermedad después de recibir solo quimioterapia sin radioterapia de todo el cerebro. En comparación con el momento del diagnóstico de cáncer de pulmón (A), el tamaño del tumor primario disminuyó y el de la lesión metastásica en el hueso ilíaco derecho no cambió después de dos ciclos de quimioterapia basada en platino (B). Sin embargo, el tamaño de las lesiones metastásicas en el cerebro aumentó y se desarrollaron nuevas lesiones metastásicas.

En este estudio, los pacientes que recibieron WBRT antes o simultáneamente con la quimioterapia tuvieron una mejor ORR intracraneal y DCR intracraneal en comparación con aquellos que no recibieron WBRT. Además, el grupo WBRT tuvo mejores iPFS y OS que el grupo sin WBRT. Estos resultados sugieren que la combinación de WBRT con quimioterapia citotóxica podría ser beneficiosa para la supervivencia en pacientes con NSCLC que son negativos para EGFR, ALK y PD-L1, tienen un ECOG PS de 2 y tienen metástasis múltiples, incluidas metástasis cerebrales. Los pacientes del grupo WBRT mostraron mejores iPFS y OS que los del grupo sin WBRT a pesar del mayor número y mayor volumen de metástasis cerebrales en el momento del diagnóstico. Además, a diferencia de un estudio anterior14, el volumen de metástasis cerebrales no se asoció significativamente con la SPFi y la SG. Sugerimos que podría estar asociado al fuerte impacto de la WBRT en la supervivencia.

El ensayo QUARTZ demostró que la WBRT con cuidados de apoyo no afecta significativamente la SG en comparación con los cuidados de apoyo únicamente3. Este hallazgo es contrario a los resultados de nuestro estudio en el sentido de que la WBRT proporcionó un beneficio significativo en la SG. Sin embargo, en el ensayo QUARTZ, los pacientes no recibieron quimioterapia sistémica, por lo que una proporción significativa de pacientes no vivió lo suficiente para experimentar los efectos de la WBRT a diferencia de este estudio; el máximo beneficio de la WBRT se logra aproximadamente 6 semanas después de finalizar el tratamiento15.

La BHE es un obstáculo para las quimioterapias eficaces para las metástasis cerebrales, lo que sugiere que la radioterapia cerebral seguirá desempeñando un papel en el tratamiento de las metástasis cerebrales16. Además, estudios previos han proporcionado evidencia de que la radioterapia cerebral altera la BHE, lo que permite que los agentes quimioterapéuticos alcancen mejor las metástasis cerebrales17,18. Estos hallazgos están respaldados por nuestros resultados en el sentido de que la WBRT antes o simultáneamente con la quimioterapia proporciona beneficios de supervivencia.

En estudios anteriores, los pacientes con bajo rendimiento, como aquellos con puntuaciones de rendimiento de Karnofsky (KPS) <70 o ECOG PS ≥ 2, no mostraron ningún beneficio con la WBRT3,19,20. Aunque se incluyó un número significativo de pacientes en el grupo PS = 2 de los estudios anteriores, el beneficio de supervivencia de la WBRT en pacientes con PS = 2 no se determinó ya que los pacientes con PS = 2 se agruparon con pacientes con PS 3 o 421, 22. En este estudio, consideramos la importancia clínica de los pacientes con PS = 2, y solo se incluyeron en este estudio pacientes con PS = 2. El beneficio significativo de la WBRT más quimioterapia citotóxica se demostró en el grupo PS = 2.

Hay limitaciones de este estudio. En primer lugar, este estudio se realizó en un solo centro y en el futuro se deberían realizar estudios confirmatorios externos. Sin embargo, toda la información clínica se obtuvo de forma prospectiva de la cohorte de cáncer de pulmón de Inha. En segundo lugar, aunque es importante considerar la calidad de vida y la toxicidad del tratamiento, estas consideraciones no pudieron investigarse en este estudio23. Teniendo en cuenta que no solo la WBRT sino también la quimioterapia pueden afectar la función cognitiva24,25, es necesario investigar los cambios en la función cognitiva antes y después del tratamiento en el grupo de WBRT con quimioterapia y en el grupo de quimioterapia sola en el futuro. En tercer lugar, debido al pequeño número de pacientes, fue difícil realizar un análisis de subgrupos, como dividirlos en pacientes que recibieron WBRT al mismo tiempo que quimioterapia y aquellos que recibieron WBRT antes de la quimioterapia. Creemos que en el futuro es necesario un estudio con un mayor número de pacientes.

La WBRT antes o simultáneamente con la quimioterapia mejoró la iPFS y la SG en pacientes con NSCLC que eran negativos para EGFR, ALK y PD-L1, tenían un ECOG PS de 2 y tenían metástasis múltiples, incluidas metástasis cerebrales. Por lo tanto, sugerimos que se considere la combinación de WBRT con quimioterapia citotóxica en estos pacientes. La combinación de WBRT con quimioterapia citotóxica debe individualizarse cuidadosamente para cada paciente teniendo en cuenta la situación de cada paciente, como las características de las lesiones metastásicas y las condiciones de salud generales.

Los conjuntos de datos utilizados y/o analizados durante el presente estudio están disponibles del autor correspondiente previa solicitud razonable.

Cáncer de pulmón de células no pequeñas

Radioterapia de todo el cerebro

Estado funcional del Grupo Cooperativo de Oncología del Este

Barrera hematoencefálica

Receptor del factor de crecimiento epidérmico

Linfoma quinasa anaplásico

Tomografía computarizada

Tomografía por emisión de positrones con 18F-fluorodesoxiglucosa/tomografía computarizada

Imagen de resonancia magnética

Criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos.

Tasa de respuesta objetiva

respuesta completa

Respuesta parcial

Tasa de control de enfermedades

Enfermedad estable

Enfermedad progresiva

Sobrevivencia promedio

Supervivencia libre de progresión intracraneal

Intervalo de confianza

Cociente de riesgo

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Descargar referencias

Este trabajo fue apoyado por una beca de investigación de la Universidad Inha.

Estos autores contribuyeron igualmente: Woo Kyung Ryu y Hyung Keun Cha.

Centro de Cáncer de Pulmón, División de Neumología, Departamento de Medicina Interna, Hospital Universitario de Inha, Facultad de Medicina de la Universidad de Inha, 27, Inhang-Ro, Jung-Gu, Inchon, 22332, República de Corea

Woo Kyung Ryu, Hyung Keun Cha, Hyun-Jung Kim, Jeong-Seon Ryu y Jun Hyeok Lim

Departamento de Oncología Radioterápica, Hospital Universitario de Inha, Facultad de Medicina de la Universidad de Inha, Inchon, República de Corea

Woochul Kim

Departamento de Radiología, Hospital Universitario de Inha, Facultad de Medicina de la Universidad de Inha, Inchon, República de Corea

Ha Young Lee

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Conceptualización: J.-SR, JHL Curación de datos: WKR, HKC, J.-SR, JHL Análisis formal: WKR, HKC, J.-SR, JHL Investigación: WKR, HKC, WK, HYL, H.-JK, J .-SR, JHL Metodología: WKR, HKC, J.-SR, JHL Administración de proyectos: J.-SR, JHL Supervisión: J.-SR, JHL Validación: WKR, HKC, J.-SR, JHL Redacción: borrador original : WKR, HKC, WK, HYL, H.-JK, J.-SR, JHL Redacción: revisión y edición: WKR, HKC, WK, HYL, HJ.K., J.-SR, JHL

Correspondencia a Jeong-Seon Ryu o Jun Hyeok Lim.

Los autores declaran no tener conflictos de intereses.

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Reimpresiones y permisos

Ryu, WK, Cha, HK, Kim, W. et al. Efecto de la radioterapia de todo el cerebro con quimioterapia basada en platino en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas con metástasis múltiples, incluidas metástasis cerebrales. Representante científico 13, 13173 (2023). https://doi.org/10.1038/s41598-023-40235-0

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Recibido: 04 de febrero de 2023

Aceptado: 07 de agosto de 2023

Publicado: 14 de agosto de 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-023-40235-0

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